对于NMOSD共病患者的治疗应抓住共同的关键致病因素。
引言
病例简介
患者女性，22岁。既往有干燥综合征病史，但未接受治疗。
2022年7月，患者无明显诱因下突发右侧肢体无力、麻木，伴右眼视力下降、右侧痛/温觉下降，合并呃逆、呕吐，就诊后检测AQP4抗体阳性，考虑NMOSD后予激素冲击治疗和利妥昔单抗（一种靶向CD20的B细胞耗竭剂）100+500mg静滴，出院后右眼视力基本恢复，右侧肢体麻木好转。
2023年2月，患者因“右下肢无力伴抽痛4月余”入院，伴头晕、耳鸣。查体示右下肢肌力5-级，余查体未见异常。检测血清AQP4抗体阳性(1：100)，抗干燥综合征A抗体（A-SSA、A-SSB）异常。初步确诊NMOSD及干燥综合征。治疗上予醋酸泼尼松片10mg/天维持治疗，入院第4天起自觉右下肢无力较前好转。
图1眼眶MRI示：双侧视神经鞘稍增厚，两侧视神经可疑小片状稍高信号
2023年4月，患者入院接受第2次利妥昔单抗100mg+500mg静滴治疗。
2023年9月，患者因“后背瘙痒麻木2周加重伴双下肢乏力1周”入院。患者本次于感冒后出现后背肩胛下角以下瘙痒麻木，呈对称性，时有发作，随后出现双下肢麻木伴有疼痛，走路乏力。近期有尿频尿急、便秘加重、食欲不振，睡眠较差且体重下降。入院时查体发现Babinski征双侧阳性，入院第2天症状加重，双下肢肌力4级，后背部肩胛下角以下、前胸部乳头平面以下浅感觉异常。治疗上首先予以甲泼尼龙冲击治疗、序贯减量，激素治疗后症状稍见好转但病程仍有起伏，故加用丙球蛋白冲击治疗（17.5g/天连续3天后加至20.0g连续2天），丙球加至20.0g冲击治疗后患者症状改善，双下肢肌力逐步恢复至正常。
图2颈胸椎MR3T直接增强扫描示：T1-3水平脊髓稍增粗伴低信号，较前新发，未见明显强化
2023年11月2日，患者为行第3次利妥昔单抗治疗入院，此时仍有双下肢乏力。予利妥昔单抗100mg+500mg治疗2天。
2024年1月，患者因“呃逆、呕吐加重”入院。本次入院前2周无明显诱因下出现呃逆、呕吐，右侧肋部及腹部瘙痒。入院后查体示计算力、记忆力减退。治疗上予以丙球蛋白20g冲击、连续5天联合甲泼尼龙冲击治疗、序贯减量。治疗过程中患者头痛、恶心呕吐较前稍好转，头晕及乏力症状反复。此外，患者出现鼻塞、咽痛等上呼吸道感染症状，予以头孢曲松抗感染治疗。
图3上：颈椎+胸椎MR3T平扫增强CT示：T2-3，T7-8水平脊髓轻度强化灶，结合病史，考虑NMOSD复发；下：头颅脱髓鞘MR3T（平扫+增强）扫描CT示：下丘脑区、三脑室周围对称片状高信号影，符合NMOSD颅内改变。右侧视神经轻度强化，未见明显增粗，考虑视神经炎改变
在缓解期维持治疗方面，考虑患者定期使用B细胞耗竭剂利妥昔单抗治疗后仍有反复发作，遂换用IL-6受体拮抗剂萨特利珠单抗，2024年2月6日进行首次注射，此后患者再无呃逆、呕吐症状，计算力转为正常，饮食、睡眠均无异常，查体示伸舌偏右，咽反射减弱，悬雍垂居中。四肢肌力及肌张力正常，双上肢腱反射减弱，右下肢膝腱反射减弱，双侧踝反射阴性，双侧浅感觉无异常，共济检查正常，双侧Babinski征阴性。
患者分别于首次注射2周后（2月22日）、4周后（3月8日）接受萨特利珠单抗第2次和第3次注射，后每4周一次，每次皮下注射120mg。第2次注射前复查示白细胞、中性粒细胞已降至正常水平，单核细胞计数有恢复正常趋势，CD19+B细胞持续维持在较低水平，NK细胞百分比有恢复正常趋势，胸椎、颈椎及颅脑未见异常信号。第4次注射时患者维持视力、面部浅感觉、肌力正常。自启动萨特利珠单抗后患者未再复发，EDSS评分稳定在1分水平。
图4患者病程及EDSS变化
图5患者治疗过程中免疫指标监测结果
病例讨论
本病例描述了一例22岁NMOSD合并干燥综合征女性患者的诊治经过。NMOSD常常合并其他自身免疫性疾病，包括干燥综合征、系统性红斑狼疮、自身免疫性甲状腺炎、重症肌无力等，其中合并干燥综合征较为常见，预计共病率约为10%~20%，我国有单中心研究显示NMOSD患者合并干燥综合征的概率可高达32.6%[2,3]。
一项美国大型观察性队列研究显示，如NMOSD患者合并SS时接受利妥昔单抗治疗，往往会由于无法控制疾病活动性而更快停用该药物并转换至其他治疗方案[4]。这与本例患者的治疗经过基本一致，该患者起病后分别于2022年8月、2023年4月、2023年11月接受3次利妥昔单抗静滴治疗，但仍有反复发作，患者在原有症状加重的基础上出现新的症状与体征，影像学上也出现新发病灶。按照2023年公布的国际德尔菲共识以及今年更新的NEMOS建议，当NMOSD患者对某种疗法效果不佳时，换用相同机制的药物也可能治疗失败，此时应换用其他机制的药物[4,5]。
综上可知IL-6信号通路可能是NMOSD与SS中共同存在的致病因素，靶向IL-6信号通路或为治疗NMOSD合并SS的关键策略，此前也有病例报道显示了IL-6R抑制剂在难治性NMOSD合并SS患者中的良好疗效[12]。故本例患者对利妥昔单抗反应不佳时果断换用了萨特利珠单抗进行治疗。在萨特利珠单抗治疗期间患者未再复发，四肢肌力、感觉及视力保持正常，EDSS评分维持稳定并且呃逆、呕吐症状消失，饮食、睡眠等基本情况好转。
在安全性方面，患者接受利妥昔单抗治疗后B细胞明显减少，丙球及激素冲击过程中患者发生上呼吸道感染，换用萨特利珠单抗后患者免疫细胞渐趋正常，未再出现感染，表明抗IL-6R疗法不仅能够有效预防NMOSD复发，还能纠正机体免疫失衡，使患者仍然保有正常的免疫功能，从而降低治疗期间的感染风险。
专家述评
因此为该例患者及时换用萨特利珠单抗治疗，转换治疗后患者未再复发，四肢肌力、感觉及视力保持正常，EDSS评分维持稳定并且呃逆、呕吐症状消失。随访过程中检测结果显示患者白细胞、中性粒细胞计数及中性粒细胞百分比已达正常水平，NK细胞有恢复正常的趋势，免疫紊乱被纠正且未再出现感染等安全性事件，并且激素与免疫抑制剂成功减量，后续将视患者病情变化继续减量激素至停用。这一病例提示对于反复发作且伴有SS等自身免疫性疾病的AQP4抗体阳性NMOSD患者，萨特利珠单抗的适用性可能更佳。
专家简介
黄琳医学博士
参考文献：
[1]HsuJL,ChengMY,SuJJ,etal.ImpactofcomorbiditiesonrelapsingratesofNeuromyelitisOpticaSpectrumDisorders:InsightsfromalongitudinalstudyinTaiwan.MultSclerRelatDisord.2024Jul;87:105683.
[2]AkaishiT,TakahashiT,FujiharaK,etal.ImpactofcomorbidSjogrensyndromeinanti-aquaporin-4antibody-positiveneuromyelitisopticaspectrumdisorders[J].JNeurol,2021,268(5):1938-1944.
[3]贾楠,景筠,李清晨,等.伴干燥综合征的视神经脊髓炎谱系疾病预后分析[J].中华医学杂志,2017,97(11):827-832.
[4]PaulF,MarignierR,PalaceJ,etal.InternationalDelphiConsensusontheManagementofAQP4-IgG+NMOSD:RecommendationsforEculizumab,Inebilizumab,andSatralizumab[J].NeurolNeuroimmunolNeuroinflamm,2023,10(4).
[5]KumpfelT,GiglhuberK,AktasO,etal.Updateonthediagnosisandtreatmentofneuromyelitisopticaspectrumdisorders(NMOSD)-revisedrecommendationsoftheNeuromyelitisOpticaStudyGroup(NEMOS).PartII:Attacktherapyandlong-termmanagement[J].JNeurol,2024,271(1):141-176.
[6]UzawaA,MoriM,AraiK,etal.Cytokineandchemokineprofilesinneuromyelitisoptica:significanceofinterleukin-6[J].MultScler,2010,16(12):1443-1452.
[7]UzawaA,MoriM,SawaiS,etal.Cerebrospinalfluidinterleukin-6andglialfibrillaryacidicproteinlevelsareincreasedduringinitialneuromyelitisopticaattacks[J].ClinChimActa,2013,421:181-183.
[8]BarrosPO,CassanoT,HyginoJ,etal.Predictionofdiseaseseverityinneuromyelitisopticabythelevelsofinterleukin(IL)-6producedduringremissionphase[J].ClinExpImmunol,2016,183(3):480-489.
[9]FujiharaK,BennettJL,deSezeJ,etal.Interleukin-6inneuromyelitisopticaspectrumdisorderpathophysiology[J].NeurolNeuroimmunolNeuroinflamm,2020,7(5).
[10]KawanamiT,SawakiT,SakaiT,etal.SkewedproductionofIL-6andTGFbetabyculturedsalivaryglandepithelialcellsfrompatientswithSjogren'ssyndrome[J].PLoSOne,2012,7(10):e45689.
[11]BaldiniC,FulvioG,LaRoccaG,etal.UpdateonthepathophysiologyandtreatmentofprimarySjgrensyndrome.NatRevRheumatol.2024Jul9.
[12]IshikawaY,HattoriK,IshikawaJ,etal.RefractorySjogren'ssyndromemyelopathysuccessfullytreatedwithsubcutaneoustocilizumab:Acasereport[J].Medicine(Baltimore),2019,98(27):e16285.
[13]MatsuokaT,ArakiM,LinY,etal.Long-termEffectsofIL-6ReceptorBlockadeTherapyonRegulatoryLymphocytesandNeutrophilsinNeuromyelitisOpticaSpectrumDisorder[J].NeurolNeuroimmunolNeuroinflamm,2024,11(1).