指南·标准·共识│氨茶碱在儿童安全合理使用的专家共识
中华医学会变态反应学分会儿童过敏和哮喘学组
中华医学会儿科学分会临床药理学组
《中国实用儿科杂志》编辑委员会
执笔：陆权，李智平，刘恩梅，刘瀚旻，石晶，董晓艳，张晓波，王刚
参与制定和审阅专家（按单位首字汉语拼音排序）：安徽省儿童医院（华山）；成都市妇女儿童中心医院（艾涛）；重庆医科大学附属儿童医院（刘恩梅，符州，罗征秀，王刚）；复旦大学附属儿科医院（张晓波，李智平）；福建省福州儿童医院（唐素萍）；广西医科大学第一附属医院（农光民，蒋敏）；广州医科大学附属第一医院（陈德晖）；南京医科大学附属儿童医院（赵德育，王全）；山东大学齐鲁儿童医院（丁明杰）；山东省立医院（陈星）；山西省儿童医院（韩志英）；上海交通大学附属儿童医院（陆权，董晓艳）；上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心上海浦滨儿童医院（鲍一笑）；上海交通大学附属第一人民医院（洪建国）；上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心（殷勇）；首都医科大学附属北京儿童医院（赵顺英，李惠民）；四川大学华西第二医院（刘瀚旻，石晶）；苏州大学附属儿童医院（郝创利）；西安交通大学附属儿童医院（陈艳妮）；浙江大学医学院附属儿童医院（陈志敏，张园园）；中国医科大学附属盛（尚云晓）；中南大学湘雅医院（郑湘榕）
中国实用儿科杂志2019Vol.34（4）：249-255
关键词
氨茶碱；使用，安全合理；儿童
通讯作者：陆权，电子信箱：luquan-sh@vip.sina.com；鲍一笑，电子信箱：drsmilebao@vip.163.com
有效性和安全性始终是合理用药的核心，每一种药物“恰当使用”的焦点在于权衡其使用的利弊，这是一个严谨的科学决策过程。茶碱提取源自茶叶，1895年开始化学合成。茶碱初始用于利尿，后续发现其有舒张支气管作用，1922年开始广泛应用其治疗哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD），并已从“支气管舒张剂”延伸到抗炎、强心、利尿、兴奋呼吸中枢和呼吸肌、扩张冠状动脉等领域。临床针对重症哮喘发作患儿，予吸入β2受体激动剂仍无法缓解者，指南仍将氨茶碱静脉滴注作为联合附加治疗的推荐方案之一；在全球，茶碱至今也仍是呼吸系疾病治疗中最广泛处方的药物之一［1］，在我国基层初级医疗机构中，口服茶碱类药物依然很普遍。由于茶碱的治疗剂量与中毒剂量较接近，自β2受体激动剂问世后，临床对茶碱在儿童喘息性疾病治疗中的认知经历了多次反复。为了全面剖析氨茶碱的药学特点、评价氨茶碱的临床治疗地位及其安全性、规范氨茶碱在儿童的安全合理使用，《中国实用儿科杂志》编辑部发起并汇聚全国儿科药学、呼吸、新生儿等专业领域的部分专家共同商讨并撰写了本共识。
本共识推荐意见分为4级：A级是从设计良好的随机对照试验或荟萃分析终点所获得的或国内外指南所推荐结论；B级是从干预研究终点或亚群荟萃分析所获得的结论；C级是来自非随机对照试验结果的意见；D级是专家组的临床经验或讨论意见。
1茶碱的药理学、药代动力学
1.1分子结构及异同点氨茶碱是无水茶碱和乙二胺的复盐，乙二胺可使无水茶碱水溶性增加。氨茶碱经代谢成为活性的茶碱。不同茶碱的分子结构图见图１。
1.2药理学作用及其机制非选择性抑制磷酸二酯酶（PDE）分解细胞中的环状核苷酸，提高细胞内环磷酸腺苷（cAMP）水平，舒张支气管平滑肌［1］。
拮抗腺苷A1、A2受体，预防腺苷的气道收缩作用［2］，治疗浓度的茶碱就有此作用［3］。
其他作用机制：可能尚有促进白介素-10释放，抑制炎性介质如α-肿瘤坏死因子（TNF-α）和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的活性，抑制炎症转录因子NF-κB，抑制磷酸肌醇3-激酶，诱导嗜酸性粒细胞和中性粒细胞凋亡，刺激内源性儿茶酚胺的释放、增强膈肌和肋间肌的收缩力和激活组蛋白去乙酰化酶（HDAC），显著增强糖皮质激素的抗炎作用等［4-8］。此外，茶碱可干扰气道平滑肌细胞内钙离子的移动，影响细胞外的钙内流及细胞内贮存钙的释放，产生平滑肌舒张效应。
代谢与排泄：成人茶碱约90%经肝脏代谢，10%以原形从尿液排泄。新生儿肝脏代谢尚未成熟，茶碱清除较慢，直到1岁才达到正常水平［10］。新生儿体内茶碱约50%以原形从尿液排泄，3月龄后原形排泄降为10%［11］。食物可影响茶碱的清除，低碳水化合物或高蛋白饮食时，茶碱的清除率增加［12-13］。茶碱持续给药48h达到稳态，但茶碱肝代谢个体差异较大，清除率、血清浓度因人而异。文献报道年龄、体重、性别、肝肾功能（如肝硬化、急性肝炎、胆汁淤积）、发热、吸氧、充血性心力衰竭、多器官衰竭、脓毒症、甲状腺功能异常、囊性纤维化病等均能影响儿童体内茶碱的清除率［11，14-16］。美国氨茶碱口服和静脉给药的药品说明资料中有详尽的不同年龄儿童茶碱清除率、半衰期和推荐剂量等，见表1～6［参见AminophyllineInjection，25mg/mL，MedicalPurchasingSolutionsLLC，2018；AminophyllineOralSolution，105mg/5mL，ActavisMidAtlanticLLC，2007］。
茶碱影响其他药物效应的范例尚有：茶碱可提高心肌对洋地黄的敏感性，两者联合使用有可能使洋地黄心脏毒性增加；茶碱能增加锂的清除，故茶碱与锂剂合用时，要提高锂剂的平均剂量约60%；地西泮、咪达唑仑这类药物增加中枢神经系统中腺苷浓度，产生中枢神经抑制作用，而茶碱是腺苷受体拮抗剂，故联合用药时为达到预期的镇静作用需要增加地西泮的剂量，停用茶碱后若不及时降低地西泮等剂量则可能会引起呼吸抑制。
1.5茶碱的不良反应及其处置原则
1.5.1不良反应最常见的不良反应是胃肠道刺激和中枢神经刺激症状，这与给药途径无关。血清茶碱浓度5～10mg/L时不良反应少见，15mg/L及以上时不良反应开始增加，可引起恶心、呕吐、腹痛、腹泻和其他胃肠不适，引起失眠、头痛、忧郁、易怒、坐立不安、震颤和心悸等。高于20mg/L时严重度增加，出现心律失常（包括心动过速）、低血压、电解质紊乱、惊厥等［17］。静脉注射尤其注射太快可导致惊厥、心律失常和严重低血压或心脏停搏［14］。婴幼儿茶碱的慢性中毒尤其危险［18］。
1.5.2不良反应的处置（1）口服过量时，可通过反复口服药用炭（活性炭），减少其吸收。研究表明口服活性炭之前洗胃的效果并不优于单独使用活性炭［19］。口服氨茶碱缓释制剂导致的过量，要注意其吸收呈延迟性，在胃中形成片状聚集物或胃肠结石后，其吸收可能进一步被拖延，届时予以洗胃和活性炭治疗收效甚微，应考虑使用胃肠内镜检查和取出［20］。（2）恶心呕吐者可以选择非镇静止吐药［21］。（3）低钾血症应予纠正，必要时可以静脉补钾。对于无哮喘者的重度心动过速、低钾血症和高血糖症可用非选择性β受体阻滞剂纠正；对于患有哮喘或慢性肺疾病者，在纠正低钾血症后会有严重心动过速，可静脉应用维拉帕米治疗。（4）单纯惊厥可静脉使用地西泮或苯巴比妥，而苯妥英钠无效。（5）急性茶碱过量可进行间歇性血液透析、连续性肾替代疗法（CRRT）或血液灌注［21］。如有顽固性呕吐、心律失常或癫痫发作，应立即使用活性炭血浆灌注。多数病例在活性炭血浆灌注4h临床疗效显著，持续灌注至血浆浓度低于15mg/L。灌注治疗12h内应每4h监测茶碱血清浓度。
2氨茶碱的药剂学和血药浓度监测
2.1氨茶碱药剂学
2.1.1氨茶碱口服溶液氨茶碱口服溶液每毫升含量以无水氨茶碱计21mg。口服溶液易于拆分、计量精确，有利于个体化给药。依从性高，特别适合婴幼儿及儿童使用。剂量推荐如下（推荐等级A）。
＜1岁婴幼儿茶碱的用量及用法（见表3）；1岁以上儿童茶碱的用量及用法（见表4）；茶碱清除率受损者茶碱的用量及用法（见表5）。
2.1.2氨茶碱片剂
2.1.2.1氨茶碱普通片剂每片0.05g或0.1g。适用人群及适应证：可用于儿童人群。儿童常用量：每次按体重3～5mg/kg，1日3次口服。
2.1.2.2复方氨茶碱片为茶碱、麻黄素及镇静药的合剂。茶碱与麻黄素合用可产生协同的毒副反应，故儿童尤其是低年龄患儿，不主张使用复方制剂。
2.1.3氨茶碱缓释制剂
2.1.3.2氨茶碱缓释微丸粒径＜2.5mm，在胃肠道分布面积大、生物利用度高、胃肠刺激性小。微丸颗粒大小均匀，易拆分剂量，适合低年龄段儿童。
2.1.4氨茶碱注射液静脉注射用每支0.25g（10mL）；肌内注射用每支0.125g（2mL）或0.25g（2mL）。
哮喘儿童用量详见3.1.1氨茶碱静脉使用。新生早产儿呼吸暂停用法：首剂4～5mg/kg，加人10%葡萄糖液30mL中20min之内静脉泵入，12h后给予维持量，每次1.0～1.5mg/kg，每8～12h1次，连用3d，有效者则继续治疗2d，直至呼吸暂停消失、血氧饱和度正常。
2.1.5氨茶碱栓剂目前已少用。国内尚无氨茶碱控释剂、氨茶碱透皮贴剂等剂型。
2.2氨茶碱血药浓度监测静脉途径用药应定时检测血药浓度。给药后2～4h峰值血药浓度达稳态后采取血液样本即测定，之后每隔4h监测1次。哮喘急性发作治疗的有效血药浓度10～20mg/L，预防哮喘发作及早产儿用于呼吸暂停治疗的有效血药浓度5～10mg/L。血药浓度一般不宜超过20mg/L，否则发生不良反应的概率明显增大。
口服茶碱并非总是需要常规监测血清浓度，美国食品药品监督管理局（FDA）关于茶碱剂量指南建议：当采用下列茶碱总剂量时，从安全性而言，不必监测血清茶碱浓度：1～9岁24mg/（kg·d），＞9～12岁20mg/（kg·d），＞12～16岁18mg/（kg·d）（推荐等级B）。
但在下列情况口服茶碱应测定血清茶碱浓度：（1）出现茶碱毒性迹象或症状的任何时候；（2）喘息症状持续者，考虑血药浓度可能低于治疗浓度而拟增加剂量之前；（3）给药后由起始治疗到调整至最终剂量时；（4）出现新发疾病、慢性疾病恶化或可能改变茶碱清除率的情况，需更改治疗方案时；（5）1岁以下婴儿茶碱代谢途径不成熟，应特别注意剂量并监测血清茶碱浓度（推荐等级B）。
基于血药浓度为指导的口服氨茶碱剂量调节参见表6（推荐等级A）。
3氨茶碱在儿科临床的安全合理应用
3.1儿童哮喘治疗茶碱对急慢性哮喘的疗效在系统综述的多项研究中得到证实［24-25］，基于茶碱治疗窗窄，平喘作用较短效β2受体激动剂（SABA）弱，故不作为哮喘急性发作期首选药物，可作为其附加用药［26-30］。英国哮喘指南（2016版）［26］还指出儿童哮喘间歇发作期可以把茶碱药物作为短效支气管舒张剂按需使用；在运动诱发的哮喘中，茶碱类药物也是选择之一（推荐等级A-）。
3.1.1氨茶碱静脉使用国内外指南包括GINA（2018版）和中国指南［26-30］，均指出中到重度哮喘急性发作患儿，如果SABA和糖皮质激素疗效不佳时，可静脉使用茶碱类药物。重症监护病房机械通气者，也可以继续静脉糖皮质激素和氨茶碱治疗，但要监测血清茶碱浓度。我国《儿童支气管哮喘诊断与防治指南（2016版）》［30］建议静脉氨茶碱负荷量4～6mg/kg（最大剂量＜250mg），缓慢静脉滴注20～30min，继之根据年龄持续滴注维持剂量0.7～1.0mg/（kg·h）［2～6个月小儿0.5mg/（kg·h），＞6～11个月小儿0.9mg/（kg·h）］；如已在口服氨茶碱者，可不给予负荷量而直接使用维持剂量持续静脉滴注（推荐等级A-）。
2017年日本儿童哮喘指南还建议［27］：2岁以下哮喘患儿，可以在专科医生指导下使用茶碱药物，但有惊厥史者不推荐使用。茶碱血药浓度高于15mg/L，应下调剂量（推荐等级A-）。
3.1.2口服茶碱药物2018版GINA方案［29］将吸入糖皮质激素（ICS）作为阶梯治疗的首选，12岁以上儿童哮喘长期控制的阶梯治疗从第2～4级均推荐低剂量茶碱口服的联合疗法，其治疗地位与白三烯受体拮抗剂（LTRA）平列（推荐等级A）。日本指南在阶梯治疗中推荐口服茶碱类药物时机：2岁以下者第4阶梯时推荐、2～5岁者从第3阶梯始就推荐、＞5～15岁则在第2阶梯始就推荐使用口服茶碱类药物［27］（推荐等级A-）。
我国成人《支气管哮喘防治指南（2016年版）》［33］和《支气管哮喘基层诊疗指南（实践版·2018）》［34］均指出：小剂量茶碱联合糖皮质激素治疗哮喘的作用与较高剂量激素疗法具有同等疗效，建议对使用ICS或ICS+长效β2受体激动剂（LABA）仍未控制的哮喘患者可加用缓释茶碱；并在哮喘长期阶梯式治疗方案中，从第2～4级推荐低剂量ICS联合LTRA或茶碱作为哮喘的慢性持续期治疗（推荐等级A-）。哮喘慢性持续期和维持治疗，口服茶碱要注意初始剂量应足够低，儿童10mg/（kg·d），最大剂量300mg/d。
咳嗽变异型哮喘（CVA）患儿可辅以口服小剂量氨茶碱，疗效比单用β2受体激动剂和吸入糖皮质激素为佳［35］（推荐等级C）。
3.2在其他喘息性疾病中的应用
3.2.1呼吸道病毒感染诱发喘息文献报道主要为重症毛细支气管炎的氨茶碱静脉滴注治疗［36-38］，显示其有效。目前观点是对病情严重、可能发生呼吸衰竭的毛细支气管炎病例可以考虑使用氨茶碱静脉治疗，若无好转应即停用（推荐等级D）。
3.2.2机械通气婴儿的支气管痉挛仅有应用有效的临床病例报道［39］。
3.3在新生儿疾病中的应用新生儿期可静脉或口服给药，通常急性期给予静脉治疗，稳定后如患儿胃肠道耐受性好可改为口服给药。氨茶碱从静脉用药改为口服时，应考虑增加20%的药物剂量。建议新生儿期茶碱用药应常规做治疗性药物监测［40］。
3.3.1治疗早产儿呼吸暂停氨茶碱是最早用于防治早产儿呼吸暂停的甲基二嘌呤类药物［41］。Cochrane系统评价比较了茶碱与咖啡因治疗呼吸暂停的效果，显示两种药物在短期效果方面差异无统计学意义，但茶碱短期药物不良反应，如心动过缓、喂养不耐受、易激惹等发生率较咖啡因高［42］。我国目前基层医院和药源匮乏地区，氨茶碱仍然是治疗早产儿呼吸暂停的一线用药（推荐等级C）。
3.3.2提高机械通气患儿撤离呼吸机的成功率氨茶碱能促进膈肌收缩，改善机械通气导致的膈肌运动障碍［43］。Cochrane系统评价研究证实茶碱能提高出生1周内早产儿气管插管的拔管成功率［44］，胎龄在31.1周以上早产儿疗效较好［45］（推荐等级C）。
3.3.3预防早产儿支气管肺发育不良（bronchopulmonarydysplasia，BPD）Cochrane系统评价支气管舒张剂对早产儿BPD的预防效果，纳入一项氨茶碱预防BPD的半随机对照研究：出生后10d内给予5mg/kg氨茶碱负荷、1.5mg/（kg·次），1日3次维持剂量治疗，对照组空白。结果显示：预防性使用氨茶碱能减少慢性肺部疾病发生［46］（推荐等级C）。
3.3.4预防新生儿缺氧缺血性肾损伤新生儿急性缺氧缺血可导致肾脏的腺苷量增加，继而引起肾血管收缩、肾血流量减少，茶碱作为腺苷受体拮抗剂对肾脏可能具有保护作用［47-48］（推荐等级D）。
3.4在心血管系统疾病中的应用氨茶碱治疗缓慢性心律失常、循环缺血和心力衰竭等方面具有一定的作用（推荐等级D）。缓慢性心律失常：氨茶碱可加强心肌收缩力和加快心率。另外，氨茶碱激活儿茶酚胺系统，促使心脏交感神经兴奋，增快心率。循环缺血：低浓度氨茶碱的抗炎效应可以减少体外循环时心脏的缺血-再灌注损伤，同时可通过抑制腺苷受体来改善肾脏灌注。慢性心力衰竭：合并重度通气功能障碍者，氨茶碱的疗效明显。
4问题与展望
氨茶碱安全合理使用尚有众多问题待探索，有些是原则性的。系统综述质疑静脉氨茶碱治疗儿童哮喘最佳血药浓度的观点［49］：严格纳入系统综述的12项研究结果没有证据表明对儿童哮喘严重急性发作的症状改善，氨茶碱血清浓度10mg/L以上者为优；也无证据表明20mg/L以下者不良反应为低；氨茶碱血清浓度10～20mg/L是最佳靶向浓度尚需有高质量随机对照研究的证据去支持。静脉使用氨茶碱治疗哮喘急性发作应该根据临床征象改善和警觉不良反应，平衡地去指导用药，而不是单一依据血清浓度［50］。
或许，目前儿童使用氨茶碱仍处于“十分谨慎”，这主要是受静脉使用氨茶碱可能产生不良反应的影响。我们切不能因噎而废食，本共识指明了氨茶碱安全合理使用的要点，指明儿科使用的指征、剂量和用法，指出存在的误区和盲点，提出值得探讨或进一步研究的方向，以期达到安全而合理使用的目标。